• häufigste Genvariante bei ARVC (ca. 60-70% der Anlageträger, ca. 25-40% der Indexpatienten)
• die meisten der bisherigen Studien beziehen sich auf die klassische PKP2-ARVC
• mittleres Alter bei Symptombeginn 30 Jahre
• früher Beginn von Herzrhythmusstörungen
• hohes Risiko von ventrikulären Herzrhythmusstörungen (VTs)
• hohes Risiko hochfrequenter Tachykardien > 200/min
• meist klassische rechtsventrikuläre Form (ARVC)
• sehr selten autosomal rezessiver Erbgang
• früherer Name ARVC9, ARVD9

Allgemeines

• mehr Frauen betroffen
  im Gegensatz zu der typischen ARVC
• höhere Penetranz als bei ARVC (ca. 57%)
• Alter beim Auftreten von Symptomen im Mittel 40 Jahre
• Kann ARVC, DCM und NDLVC verursachen
• Lokalisation
  alleiniger Befall der rechten Herzkammer (ARVC) nur selten
  alleiniger Befall der linken Herzkammer möglich („ALVC“)
  am häufigsten biventrikulärer Befall „AVC/AC/ACM“, meist linksdominant (- 50%)
• regionale Unterschiede in der Verbreitung
  häufig in Frankreich, Spanien, USA, Deutschland
  selten in Dänemark, Italien, Kanada
• Frühe Manifestation im Kindesalter möglich
  dann meist mit Haut-, Haar- und Zahnanomalien
  oft schnelle Progression

Genetik

• normalerweise autosomal-dominanter Erbgang
• selten auch autosomal-rezessiver Erbgang (Carvajal-Syndrom)
  früher Erkrankungsbeginn z.T. schon im Kindesalter
  linksbetonte Kardiomyopathie
  Auffälligkeiten an Haut und Haaren (s.u.)
  Nageldystrophie

Symptome

• häufig Arrhythmien und Beteiligung der linken Herzkammer (bei 50% der Indexpatienten und ca. 15% der Familienangehörigen)
• nicht-anhaltende ventrikuläre Tachykardien in fast 50%
• gefährliche ventrikuläre Arrhythmien in knapp 15%
• Synkope (vorübergehende Bewusstlosigkeit) in 10%
• Häufig Auftreten als „hot phase“ (in 9% bei der Erstdiagnose, in -20% der Fälle im Verlauf)
  herzinfarktähnliche Brustschmerzen, Stechen
  Troponinerhöhung wie bei einer „Myokarditis“
  negative Koronarangiographie
  cave: Risiko von malignen Arrhythmien und Herzinsuffizienz in der Folge
  häufigste Fehldiagnose chronische Myokarditis
• zum Teil extremer fibrotischer (bindegewebiger) Umbau, sichtbar im MRT
• verursacht auch DCM (dilatative Kardiomyopathie)

Extrakardiale Symptome

• oft Auffälligkeiten an Haut und Haaren
• stark gekräuseltes oder welliges/lockiges wolliges Haar
• palmoplantare Hyperkeratosen
  überschießende Hornhaut an Fußsohlen und Handinnenflächen
• fragile Haut
• selten Ichthyosis (Fischschuppenkrankheit)
• selten Zahnagenesie (fehlende Zahnanlagen)

Diagnose
Cave: >30% erfüllen NICHT die ARVC-Task-Force-Diagnosekriterien von 2010

• EKG und Echo
  initial häufig normal
• EKG
  neg. T-Wellen lateral
  Niedervoltage
  oft VT
  Rechtsschenkelblock
  gelegentlich ST-Hebung
• Langzeit-EKG empfohlen
  häufig VES
  wichtig für Risikoeinschätzung wegen steigendem Risiko bei häufigen VES
• Belastungs-EKG
  Einschätzung von ventrikulären Arrhythmien unter Belastung
  Therapiekontrolle von Antiarrhythmika
• MRT
  Cave: mögliches Frühsymptom im MRT subepikardiales LGE (septal, inferior und inferolaterale Segmente)
  typisches „ring-like pattern“
  noch vor Auftreten von Symptomen
  daher MRT unbedingt empfohlen bei Erstevaluation von DSP-Anlageträgern
• Labor
  Troponin, NTproBNP, BMP bei hot phase oder Herzinsuffizienz

Prognose/Risiko

• Risiko für plötzlichen Herztod 3-5%
  höher als bei der klassischen ARVC
• erhöhtes Risiko für plötzlichen Herztod beim Indexpatienten als erstes Erkrankungszeichen in einer Familie
• häufige Entwicklung ventrikulärer Arrhythmien (ca. 18% in 5J)
• häufig Entwicklung einer Herzinsuffizienz
  vor allem bei Männern (ca. 9% in 5 Jahren)
• linksventrikuläre EF < 50% stark assoziiert mit erhöhtem Arrhythmierisiko
• biventrikuläre und rechtsdominante Form oft assoziiert mit Krankheitsprogression
• Risikofaktoren für maligne Arrhythmien
  Frauen
  VES > 500/24h
  T-Wellen-Inversion in 3+ Ableitungen
  Nachweis von nicht-anhaltenden oder anhaltenden ventrikulären Arrhythmien
  subepikardiales LGE im MRT
  LVEF < 50%
  moderate bis deutliche RV-Dysfunktion
  Auftreten von "hot phases"
• Eigener Risikorechner verfügbar
  www.DSP-risk.com
  Cave: LGE und plötzlicher Herztod in der Familie ist bisher noch nicht im Risikorechner integriert
• ICD-Indikation
  dringend empfohlen bei vorausgegangener ventrikulärer Arrhythmie
  bei hohem Risiko laut DSP-Risikorechner
  möglicherweise bei LGE in mindestens 4 Segmenten im MRT
  möglicherweise bei wiederholten hot phases

Follow-Up

• jährliche Kontrollen angezeigt
  frühe Erkennung von neu auftretenden Risikofaktoren
• Langzeit-EKG jährlich nötig, um frühzeitig VES zu erkennen
• Im Echo auf LVEF achten
• regelmäßige MRTs nötig in der Überwachung von Anlageträgern und Patienten ohne ICD
  bei ICD-Trägern höchstens noch notwendig zur Planung von VT-Ablationen

• häufiges Auftreten einer Epsilonwelle im EKG
• häufig auch linksbetonte en bzw. biventrikuläre Formen
• etwas häufigeres Risiko für plötzlichen Herztod als erstes Erkrankungszeichen
• höheres Risiko für Herzinsuffizienz
• sorgfältiges Monitoring der Ejektionsfraktion (EF) sinnvoll
• möglicherweise kann eine frühzeitige Therapie auch schon bei beginnender Herzinsuffizienz sinnvoll sein
• selten auch autosomal rezessiv vererbbar

• meist typische rechtsdominante Form (ARVC) bei autosomal-dominanter Vererbung
• linksventrikuläre Beteiligung in ca. 1/3 der Fälle (biventrikulär)
• keine rein linke DCM
• häufig hohe Anzahl von VES im Langzeit-EKG
• häufig arrhythmische Events
• Auffälligkeiten an Haut und Haar (wolliges Haar, milde palmoplantare Hyperkeratose) selten, aber beschrieben
• selten Herzinsuffizienz trotz linksventrikulärer Beteiligung
• Alter bei ersten Symptomen im Mittel 5-10 Jahre später als bei den meisten anderen Genvarianten (> 40 Jahre)
  jüngster Betroffener 15 Jahre
• Start des Screenings bei Kindern mit 8 - 10 Jahren
• Sonderfall homozygotes Auftreten
  volle Penetranz (praktisch jeder erkrankt)
  früherer und schwererer Krankheitsausbruch (jüngster Betroffener 11 Jahre)
  fast immer biventrikulär
  häufiger Herzinsuffizienz
  heterozygote Familienangehörige erkranken in der Regel nicht
  früher Beginn des Screenings bei Kindern empfohlen (ca. 8 Jahre)
• Sonderfall autosomal-rezessive Form
  Gründermutation (c.1660C>T; p.Gln554Ter) bei Hutteriten
  heterozygote Familienmitglieder erkranken nicht
• Sonderfall multiple Genvarianten
  aggressiverer Krankheitsverlauf
  öfter Herzinsuffzienz
  hohes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien
• früherer Name ARVD11, ARVC11
• Sport scheint die Erkrankung ähnlich wie bei PKP2 negativ zu beeinflussen

• autosomal-rezessive Form: Naxos-Syndrom (Naxos-Krankheit)
• in Deutschland autosomal dominant, oft VUS
• rechtsdominante oder biventrikuläre Formen
• Syndrom mit Hautbeteiligung
  wolliges Haar von Geburt an
  palmoplantare Hyperkeratosen (entwickeln sich im Laufe des Lebens)
• CAPK-Syndrom (Cardiomyopathy, Alopezie, palmoplantare Keratose)
  ARVC mit Haarlosigkeit und palmoplantaren Hyperkeratosen)
• Hautbeteiligung auch in Form fragiler, empfindlicher Haut möglich
  ähnlich Epidermiolysis bullosa
• Alter bei ersten Symptomen im Mittel 5-10 Jahre später als bei den meisten anderen Genvarianten (> 40 Jahre)

• Genvariante vor allem in Neufundland (Kanada) und Europa
• linksdominante oder biventrikuläre Formen
• sehr häufig Beteiligung des LV mit starker Vergrößerung (DCM)
• hohes Arrhythmierisiko
• höheres Risiko für plötzlichen Herztod, vor allem bei Männern, daher häufig Indikation für ICD
• früher ARVC 5

Allgemeines

• Männer schwerer betroffen als Frauen
• hohe Penetranz (höher als bei ARVC)
• Alter
  erste Symptome meist unter 50 Jahren
  Auftreten bereits bei Jugendlichen möglich (aber selten)
• Phänotyp
  kann ARVC, ALVC oder biventrikuläre ACM verursachen
  kann ebenso DCM, HCM, RCM und LVNC verursachen
• Lokalisation bei ACM
  am häufigsten biventrikulärer Befall „AVC/AC/ACM“, meist linksdominant
  alleiniger Befall der rechten Herzkammer (ARVC) nur sehr selten
  alleiniger Befall der linken Herzkammer möglich („ALVC“)
• Skelettmuskelerkrankungen möglich (myofibrilläre Myopathie)
• Häufig AV-Überleitungsstörungen/AV-Block
• Häufig Herzinsuffizienz
• Familienanamnese
  häufig PHT, Herzinsuffizienz, Herztransplantationen, AV-Block und Schrittmacher in der Familie bekannt

Genetik

• seltenere Genvariante
• normalerweise autosomal-dominanter Erbgang
• sehr selten auch autosomal-rezessiver Erbgang

Symptome

• Arrhythmien häufig
• Relativ hohes Risiko für gefährliche ventrikuläre Arrhythmien
• Häufig Herzinsuffizienz-Symptome
• Synkope (vorübergehende Bewusstlosigkeit)

Extrakardiale Symptome

• Skelettmuskelerkrankungen möglich (myofibrilläre Myopathie)

Diagnose

• EKG
  neg. T-Wellen lateral/inferolateral
  Niedervoltage lateral/inferior
  AV-Überleitungsstörungen häufig (AV-Block, Schenkelblock) in 40%
• Langzeit-EKG
  wichtig für Diagnose und Risikostratifizierung
  häufig >500 VES/24h
  NSVT-Episoden
• Echo
  WMA (v.a. inferolateral)
  normale oder milde LV-/RV-Dilatation
  LVEF oft nur mild reduziert, schwere Herzinsuffizienz möglich
• MRT
  häufig fettig-fibrotischer Umbau, sichtbar im MRT
  subepikardiales LGE (v.a. inferior und inferolateral)
  typisches „ring-like pattern“
  oft noch vor Auftreten von Symptomen sichtbar

Prognose/Risiko

• Hohes Risiko für lebensgefährliche Arrhythmien und plötzlichen Herztod
  höher als bei der klassischen ARVC
  vor allem bei Männern von 20 – 40 Jahren
  bei Frauen seltener
  auch bei nur milder Herzinsuffizienz möglich
• häufig frühzeitige Entwicklung einer Herzinsuffizienz
  vor allem bei Männern
• ICD-Indikation
  dringend empfohlen bei vorausgegangener ventrikulärer Arrhythmie/VT/VF
  dringend empfohlen auch bei arrhythmogener Synkope
  möglicherweise empfohlen bei mild reduzierter LVEF, Männern, NSVT oder ringlike pattern im MRT
  wegen der häufigen Überleitungsstörungen ist i.d.R. ein transvenöser ICD besser geeignet als ein S-ICD
• Sportempfehlungen
  wie bei klassischer ARVC (kein Leistungs- und hochintensiver Sport, moderater Sport erlaubt)

Follow-Up

• Diagnostizierte Patienten
  Kontrolle alle 6 Monate
• symptomlose Anlageträger
  jährliche Kontrollen angezeigt
  frühe Erkennung von neu auftretenden Risikofaktoren
• regelmäßige EKGs zur Überprüfung auf AV-Block
• Langzeit-EKG jährlich
  frühzeitige Erkennung von Arrhythmien, Risikostratifizierung
• regelmäßige MRTs nötig in der Überwachung von Anlageträgern und Patienten ohne ICD
  alle 3 Jahre empfohlen
  Überwachung von Neuauftreten oder Ausbreitung des LGE
• Start der Kontrollen bei Kindern
  spätestens mit 10 Jahren

• Genvariante häufig in den Niederlanden
  seltener in anderen europäischen Ländern und den USA
• kann für ARVC verantwortlich sein
• mittleres Alter bei Symptombeginn 40 Jahre
• EKG low voltage
• hohes Risiko für maligne Arrhythmien (VT, VF)
• sehr häufige Beteiligung der linken Herzkammer („ALVC“)
• häufig biventrikuläre Form („AC/AVC/ACM“)
• hohes Risiko für Herzinsuffizienz
• Überlappung mit DCM/HCM (dilatativer/hypertropher Kardiomyopathie)
• spezifischer PLN-Risiko Kalkulator zur Risikoeinschätzung
• bei einer LVEF (Auswurfleistung der linken Herzkammer) <45% sollte eine ICD-Implantation erwogen werden
• bei Nachweis von nicht-anhaltenden VTs sollte eine ICD-Implantation erwogen werden

Allgemeines

• Verbreitung vor allem in Südeuropa
• typische ARVC möglich
• linksventrikuläre/linksdominante (ALVC) oder biventrikuläre Beteiligung (ACM/AC/AVC) häufig
• Überlappung mit ausgeprägter DCM (dilatative Kardiomyopathie)
  mit LV-Dilatation und stark reduzierter LVEF
• Diagnosestellung im Schnitt mit 40 Jahren
• Bei entsprechender Familienanamnese hohe Penetranz von ca. 95%
  in der Regel Entwicklung eines (mindestens milden) Phänotyps bis zum 50. Lebensjahr
• verursacht auch Skelettmuskelerkrankungen (myofibrilläre Myopathie)
• früherer Name ARVC15

Symptome

• häufig ventrikuläre Arrhythmien

• Auftreten als Myokarditis häufig
• (überlebter) plötzlicher Herztod kann erstes Symptom sein
• vereinzelt palmplantare Keratosen beschrieben

Genetik

• normalerweise autosomal-dominanter Erbgang
• Sonderform homozygot
  früher Erkrankungsbeginn z.T. schon im Kindesalter

EKG

• frühzeitig hohe Anzahl VES im Langzeit-EKG
• häufig ventrikuläre Arrhythmien
• inferolaterale neg. T-Wellen
• Niedervoltage QRS
• nur selten Vorhofflimmern oder AV-Block

MRT

• oft ausgeprägtes LGE (Fibrose) v.a. im LV
• typisches „ringlike pattern“

Prognose/Risiko

• Männer haben einen schwereren Krankheitsverlauf
• Risiko für plötzlichen Herztod
  auch bei Personen < 50. LJ, vor allem bei Männern
  hoch bei Vorliegen eines „ringlike pattern“ im MRT, selbst bei erhaltener LVEF
• bei einer Auswurfleistung der linken Herzkammer LVEF<45% sollte die Implantation eines ICD erwogen werden

• häufig Vorhofflimmern/-flattern
• Erregungsleitungsstörungen
• häufig AV-Block
• ventrikuläre Arrhythmien (VES = ventrikuläre Extrasystolen, VT = ventrikuläre Tachykardien, VF = Kammerflimmern
• spät Kardiomyopathie
• sehr häufige Beteiligung der linken Herzkammer
• linksbetonte Formen möglich ("ALVC")
• Befall beider Herzkammern möglich (biventrikulär, "AC/AVC/ACM")
• Überlappung mit DCM (dilatativer Kardiomyopathie)
• bei Abwesenheit von Risikofaktoren eher geringes Risiko für Arrhythmien
• bei Risikofaktoren (s.u.) hohes Risiko (ca. 5 - 10%) für einen plötzlichen Herztod
• Risikofaktoren für bösartige Rhythmusstörungen: nicht-anhaltende VTs, LVEF < 45% bei Diagnose, männlich, genetische non-missense Varianten
• zwei oder mehr der genannten Risikofaktoren stellen eine Indikation zur Implantation eines ICD mit Schrittmacherfunktion dar
• ein in Frankreich entwickelter LMNA-Risiko-Kalkulator errechnet je nach Geschlecht und Befunden in Genetik, EKG und Auswurfleistung des Herzens ein individuelles Risko für bösartige Herzrhythmusstörungen und plötzlichen Herztod
• hohe Penetranz, d.h. hohe Wahrscheinlichkeit, als Genvariantenträger bis zum Lebensende zu erkranken (2/3 zwischen 20 und 40 Jahren, fast 100% bis 70 Jahre)
• auch andere nicht-kardiale Manifestationen
• auch Lipodystrophien (fehlendes/dünnes Unterhautfettgewebe)
• auch Muskeldystrophien (Muskelschwäche/-schwund)
• auch Diabetes